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鄭萍課題組報道了多能幹細胞中lncRNA介導的基因組穩態調控新機制
2021-09-28 來源:哺乳動物胚胎發育組 作者:
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  多能幹細胞是個體發育的基礎,也是再生醫學的重要種子細胞之一。由于發育地位特殊,多能幹細胞基因組具高度穩態(如小鼠胚胎幹細胞的基因組變異率僅爲胚胎成纖維細胞的1/100)。盡管多能幹細胞較分化細胞具更強的基因組穩態維持能力,大量擴增培養、持續的DNA複制及特殊的細胞周期往往導致基因組變異,破壞其分化潛能,並産生致瘤風險,成爲多能幹細胞走向臨床應用的首要障礙。研究多能幹細胞維持基因組穩態的特殊機制,有助于解決應用中大量擴增培養産生的基因組變異難題,並能爲體內胚胎發育失敗或缺陷研究提供新思路。 

  鄭萍課題組長期研究多能幹細胞基因組穩態特征和獨特調控機制。在前期工作中,鑒定了多能幹細胞基因組穩態特異關鍵調控蛋白因子Filia和Floped,並闡述了其作用機制及體內重要生理功能(Cell Stem Cell 2015,16(6):684-698;Cell Research 2018,28(1):69-89;PLoS Biology 2019,17(10):e3000468;Science Advances 2020,6:eaba0682)。 

  長鏈非編碼RNAlong noncoding RNA, lncRNA)能通過相變,和蛋白因子形成condensates, 有效增強蛋白因子濃度,從而顯著提高工作效率。我們推測,多能幹細胞很可能存在一些特異表達的lncRNAs,在其高效調控基因組穩態中起重要作用。爲此,我們對小鼠胚胎幹細胞進行不同種類的DNA損傷處理,結合RNA-seq分析,篩選到了10多個表達響應損傷處理的幹細胞特異lncRNA。並針對其中1個尚未注釋、且表達變化最爲顯著、也具物種保守性的lncRNA(命名爲Discn,DNA damage-induced stem cell specific noncoding RNA)进行了深入的功能和机制分析。发现Discn對維持多能幹細胞基因組穩定性至關重要,並揭示了其作用機制。Discn定位于核仁,和核仁蛋白NCL結合,阻止NCLDNA 損傷情況下遷移到核質和RPA形成蛋白複合體,從而增強自由RPA含量。自由存在的RPA DNA代謝(DNA複制、修複和重組)的關鍵調控因子。因此,Discn-NCL-RPA軸能高效調控DNA複制和修複。 Discn也廣泛表達于神經幹細胞、精原幹細胞等成體幹細胞中,提示其有重要生理功能。我們也構建了Discn基因敲除小鼠,發現 Discn基因敲除可導致新生致死及神經發育異常,這些表型主要是由體內DNA損傷産生的嚴重炎症反應引起。研究揭示了多能干细胞中lncRNA介导的基因组稳态调控新机制,研究结果 “A novel lncRNA Discn fine-tunes replication protein A (RPA) availability to promote genomic stability” 于9月22日发表在Nature Communications上。 

  郑萍课题组的助理研究员王林与李竞争博士为該文的共同第一作者,郑萍研究员为通讯作者。該研究由国家自然科学基金(31930027、31801223)、国家重点研发计划(2016YFA0100300)资助完成。文章链接: https://www.nature.com/articles/s41467-021-25827-6 

  1. Discn通過調節自由RPA含量高效調控基因組穩態 


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