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姚永剛團隊發現乙酰輔酶A酰基轉移酶1基因突變破壞溶酶體功能參與阿爾茨海默病的發生
2021-09-01 來源:疾病機理遺傳學與進化醫學學科組 作者:羅榮燦
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  阿爾茨海默病(Alzheimer's disease, AD),俗稱老年癡呆,是發生在老年期的一種最常見的神經退行性疾病,主要的臨床表現爲認知和記憶功能逐漸喪失。AD的發病率隨著年齡增長而顯著增加。隨著人口老齡化進程的加劇,全世界AD患者數量目前正在急劇增長。我國是世界上老年人口最多的國家,有著數量最多的AD患者,社會經濟負擔日趨沈重。探索有效的AD預防、控制和幹預方法,直接關系我國人民健康,關系老齡人口生活質量。AD有效幹預手段有賴于我們對于其病理生物學機制的認識和理解,並能夠尋找到有效的幹預靶點。 

  遺傳因素是AD最重要的風險因子之一。流行病學數據顯示,AD的遺傳力高達79%。前人發現APPPSEN1PSEN2是早發家族型AD的致病基因;然而,只有不到5%的患者是由于這些致病基因的突變導致。對絕大部分患者,尤其是晚發性散發病例而言,存在大量的遺傳易感基因有待發現。近期的大規模全基因組關聯分析在歐洲人群發現了大量的與晚發性散發型AD遺傳風險相關的常見遺傳變異位點,對于AD遺傳機制的解析提供了很多新的思路。然而,領域中有許多問題尚未解決,例如:1)已鑒定的AD遺傳風險相關的常見遺傳變異位點多位于功能未知的非編碼區,從統計學相關到功能基因鑒定、機制解析還有很長的路要走;2)已鑒定的遗传因子主要基于欧洲人群的研究,由于疾病的复杂性与人群遗传背景的异质性,欧洲以外人群的AD遺傳因子還沒有得到系統深入的研究。目前,針對我國AD群體的系統的遺傳分析工作,與我國巨大的AD受累人口极不相称。近期,正规彩票网站姚永刚团队联合多家医院,针对我国AD群體開展了較爲系統的遺傳分析工作,並取得了系列進展。如發現補體因子C7基因的稀有的錯義突變rs3792646能顯著提高我國人群AD發病風險(Zhang et al. 2019 National Science Review),線粒體複合物IV相關基因的遺傳變異,通過調控相應基因的表達水平而影響AD病理變化(Bi et al. 2018 Neuropsychopharmacology),並基于AD病理組織基因表達數據整合分析,搭建了AD數據庫AlzDatawww.alzdata.org; Xu et al. 2018 Alzheimer & Dementia)。 

  在最近的一項工作,團隊成員運用遺傳學手段,結合全基因組測序與全外顯子組測序,發現乙酰轉移酶ACAA1基因的稀有錯義突變rs117916664p.N299S)可顯著提高我國漢族人群早發性AD的發病風險。進一步,團隊成員分別從分子、細胞和小鼠動物模型等多層次,對該突變開展了系統的研究。發現p.N299S突變可降低ACAA1的酶活性。在細胞模型層面,ACAA1 p.N299S突變可使得神經細胞溶酶體功能紊亂,影響突觸功能蛋白的表達,並且該效應與細胞中敲除ACAA1基因的效應相一致。在動物模型層面,ACAA1 p.N299S過表達可加速AD小鼠模型的學習記憶功能的衰退,並加速Aβ病理生理學特征以及海馬區域神經元的丟失。進一步機制解析發現,ACAA1 p.N299S導致的Aβ的沉积以及神经元功能的紊乱,是由于溶酶体功能缺陷導致的自噬受阻引起。由于ACAA1基因是長鏈脂肪酸代謝途徑的最後一個代謝酶,該發現將AD的發生與脂類代謝紊亂予以關聯。該工作不僅發現了我國AD患者的一個新的重要致病突變,還證實了自噬-溶酶體系統清除,對于維持神經元功能非常重要,這爲AD疾病機理的解析提供了基礎數據,也爲未來的AD藥物研發提供了新的幹預靶點。該研究工作近期以“A novel missense variant in ACAA1 contributes to early-onset Alzheimer’s disease, impairs lysosomal function, and facilitates amyloid-β pathology and cognitive decline”爲題發表于《Signal Transduction and Targeted Therapy》期刊(論文链接:https://doi.org/10.1038/s41392-021-00748-4)。  

  正规彩票网站姚永刚团队的羅榮燦副研究员与范宇博士为该文的共同第一作者,姚永刚研究员与羅榮燦副研究员为该論文的共同通讯作者。该工作得到了正规彩票网站盛能印研究员、中南大学附属湘雅二医院谭立文教授、上海交通大学附属上海精神卫生中心张晨教授以及昆明医科大学第一附属医院姜红燕副教授的大力支持与帮助。该研究得到了国家自然科学基金委和中国科学院的资助。 

  圖1.ACAA1基因p.N299S突變可顯著促進AD模型小鼠Aβ病理生理學特征的進程

  

  圖2. ACAA1基因p.N299S突變通過破壞自噬-溶酶體系統,從而促進AD的進程 

  
 


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