近期，國際知名期刊Redox Biology發表了中科院昆明動物研究所題爲Melatonin alleviates morphine analgesic tolerance in mice by decreasing NLRP3 inflammasome activation的研究論文。该研究发现褪黑素可抑制吗啡诱导的NLRP3炎症小體激活，進而拮抗嗎啡鎮痛耐受，闡明了褪黑素-嗎啡聯合使用能提高嗎啡鎮痛效果，減輕長期嗎啡使用引起鎮痛耐受的分子機制。 

　　疼痛是影響人類健康的重大疾病，是臨床最普遍的病症之一，嚴重影響人們的生活質量。嗎啡是臨床上廣泛使用的鎮痛劑，但長期使用會引起鎮痛耐受和成瘾等副作用，尋找能夠緩解嗎啡鎮痛耐受等副作用的藥物，是目前迫切需求。褪黑素俗稱“腦白金”，它具有抗氧化、抗炎症等功效。我們前期動物實驗研究表明，預先用褪黑素處理細胞和小鼠，能夠拯救嗎啡誘導的線粒體功能異常，進而拯救嗎啡誘導的自噬，最終阻斷嗎啡誘導小鼠鎮痛耐受行爲（Feng et al. 2013. Autophagy 9: 1395-406）。但是，在已成功構建的嗎啡鎮痛耐受的小鼠模型中，注射褪黑素能否增強嗎啡的鎮痛效果？如果有效果，這種褪黑素拮抗嗎啡鎮痛耐受的具體分子機制是什麽沒有闡釋。 

　　在本研究中，姚永剛課題組與合作者從分子、細胞和小鼠動物模型等多個層次開展了系統的研究。發現在已經形成嗎啡鎮痛耐受的小鼠模型中，給予褪黑素處理，仍能夠緩解嗎啡鎮痛耐受。進一步研究發現，慢性嗎啡注射會誘導氧化自由基（ROS）活性升高，組織蛋白酶B（CTSB）蛋白釋放增多，並誘發NLRP3炎症小體的激活；預先注射褪黑素可抑制NLRP3炎症小體的激活，最終緩解嗎啡鎮痛耐受的形成（圖1）。同時我們還發現，嗎啡和褪黑素聯合使用，能夠提高同劑量嗎啡的鎮痛效果。該研究深入闡述了褪黑素拮抗嗎啡鎮痛耐受的分子機制，有望爲臨床鎮痛實踐中探索褪黑素-嗎啡聯合使用提供理論依據和參考。 

　　姚永刚课题组的博士研究生刘前进与副研究员蘇淩燕为该論文的共同第一作者，姚永刚研究员与蘇淩燕副研究员为共同通讯作者。该工作同时得到昆明动物研究所郑萍研究员和中国科学技术大学薛天教授、熊伟教授和周荣斌教授的大力帮助。 

　　上述研究得到國家自然科學基金委和中國科學院腦功能聯結圖譜先導專項、前沿重點研究項目等的資助。 

　　論文全文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2213231720303098 

圖1. 褪黑素抑制NLRP3炎症小體激活，阻斷嗎啡鎮痛耐受行爲